Within-Host Infection Dynamics

Előnézet	Szöveg (Disszertáció) Download (4MB) | Előnézet
Előnézet	Szöveg (Tézisfüzet) Download (2MB) | Előnézet

Magyar nyelvű absztrakt

Ez a disszertáció a gazdaszervezeten belüli fert˝ozési dinamika szigorú matematikai vizsgálatát mutatja be nemlineáris differenciálegyenlet-modellek kidolgozásán és elemzésén keresztül. A munkát az a szükséglet motiválja, hogy megértsük a kórokozók és a gazdaszervezet sejtjei közötti összetett kölcsönhatásokat, figyelembe véve olyan mechanizmusokat, mint a fert˝ozés telítési jelensége, a sejtek nyugalmi állapota, az immunvezérelt kontroll és a kooperatív bakteriális növekedés. A disszertáció három f˝o téma köré szervez˝odik, amelyek mindegyikét egy-egy dedikált matematikai modell keretében tárgyaljuk. Az els˝o téma az Usutu-vírus gazdaszervezeten belüli dinamikájával foglalkozik. Kidolgozunk és szigorúan elemzünk egy autonóm modellt, amely Crowley–Martin-féle funkcionális választ tartalmaz, és amely globális küszöbdinamikát állapít meg az alapreprodukciós szám R0 segítségével. Ezt követ˝oen egy periodikus kiterjesztést vizsgálunk, amely a cirkadián ritmus fert˝ozési küszöbökre és hosszú távú dinamikára gyakorolt hatását ragadja meg, megmutatva, hogy az id˝ofügg˝o kényszer periodikusan ismétl˝od˝o mintákat hozhat létre a víruskoncentrációban. A második téma a HIV-fert˝ozés dinamikájával foglalkozik. Egy olyan modellt javaslunk, amely egységes keretben ötvözi a nyugvó CD4+ T-sejteket és a citotoxikus T- limfocita (CTL) immunválaszt. Az elemzés R0 által meghatározott küszöbdinamikát, az R0 = 1 értéknél bekövetkez˝o el˝oremutató transzkritikus bifurkációt – amely meger˝osíti a bistabilitás hiányát a küszöb közelében –, globális stabilitási eredményeket és az egyenletes perzisztencia feltételeit állapítja meg. A κ paraméter, amely azt a vírusterhelést jelöli, amelynél a CTL-stimuláció eléri maximális értékének felét, a bi- furkációs dinamika és a fert˝ozés hosszú távú kimenetele szempontjából meghatározó paraméternek bizonyul. A harmadik téma az er˝os Allee-effektus hatása alatt álló gazdaszervezeten belüli bakteriális fert˝ozési dinamikát vizsgálja, figyelembe véve a gazdaszejt-szabályozás két komplementer megfogalmazását: az egyiket állandó sejtutánpótlással, a másikat logisztikus proliferációval. Mindkét modell esetén bizonyítjuk a megoldások egzisz- tenciáját és korlátosságát, levezetjük az R0 alapreprodukciós számot, és analitikus feltételeket határozunk meg a fold bifurkációk nyomon követésére és az ered˝o es-etek osztályozására. Az állandó sejtutánpótlásos modell el˝oremutató és visszamutató transzkritikus bifurkációkat, valamint S-alakú ágakat mutat, amelyek bistabilitást és hiszterézist eredményeznek. Kulcsfontosságú megállapítás, hogy az R0 egység alá csökkentése már nem elegend˝o a bakteriális fert˝ozés megszüntetéséhez, ha a kezdeti bakteriális terhelés meghalad egy kritikus küszöbértéket. A logisztikus növekedést tartalmazó modell lényegesen gazdagabb bifurkációs szerkezetet eredményez, beleértve az egyensúlyi megoldások gomba- és izolakonfigurációit, egy kétkodimenziós cusp-szingularitást, valamint az izola stabil ágán észlelt Hopf-bifurkációból ered˝o oszcillációs dinamikát. Az izola a baktériumok perzisztenciájának egy rejtett tar- tományát reprezentálja, amely teljes egészében kívül esik az R0-alapú elemzés hatókörén. Legjobb tudomásunk szerint gomba- és izolabifurkációkat korábban még nem azonosítottak gazdaszervezeten belüli fert˝ozési modellben, és megjelenésük e disszertáció egyik f˝o eredményét jelenti. Valamennyi modellt a dinamikai rendszerek elméletének fejlett eszközeivel elemezzük, beleértve az egyensúlyi és stabilitásvizsgálatot, a bifurkációelméletet, a Ljapunov- függvényeket és a numerikus folytatási technikákat. Az elméleti eredményeket numerikus szimulációk támasztják alá. A disszertáció az alábbi publikációkon és kéziraton alapul: • I. Nali és A. Dénes, Global dynamics of a within-host model for Usutu virus, Computation, 11(11):226, 2023. • I. Nali és A. Dénes, Threshold dynamics in a within-host infection model with Crowley–Martin functional response considering periodic effects, AIMS Mathematics, 11(2):4818–4836, 2026. • I. Nali, A. Dénes, A. Tridane és X. Zhou, Dynamical analysis of an HIV infection model including quiescent cells and immune response, Mathematical Methods in the Applied Sciences, 48 2025, 14301–14315. • I. Nali, A. Dénes, M. Polner és A. Tridane, Mushroom and isola bifurcations in a within-host bacterial infection model with Allee effect, (benyújtás el˝ott álló kézirat).

Absztrakt (kivonat) idegen nyelven

This dissertation presents a rigorous mathematical study of within-host infection dynamics through the development and analysis of nonlinear differential equation models. The work is motivated by the need to understand the complex interactions between pathogens and host cells, accounting for mechanisms such as saturation in infection, cellular quiescence, immune-mediated control, and cooperative bacterial growth. The dissertation is organized around three central themes, each addressed through a dedicated mathematical model. The first theme concerns the within-host dynamics of Usutu virus infection. An autonomous model incorporating the Crowley–Martin functional response is developed and rigorously analyzed, establishing global threshold dynamics governed by the basic reproduction number R_0. A periodically forced extension is then studied to capture the influence of circadian rhythms on infection thresholds, revealing that time-dependent forcing can give rise to persistent oscillatory patterns in viral load. The second theme addresses HIV infection dynamics. A model is proposed that incorporates both quiescent CD4+ T cells and a cytotoxic T lymphocyte (CTL) immune response in a unified framework. The analysis establishes threshold dynamics governed by R_0, a forward transcritical bifurcation at R_0 = 1 confirming the absence of bistability, global stability results, and conditions for uniform persistence. The role of the parameter κ, representing the viral load required for half-maximal CTL stimulation, is identified as a critical determinant of bifurcation dynamics and long-term infection outcomes. The third theme investigates within-host bacterial infection dynamics under a strong Allee effect, considering two complementary formulations of host cell regulation: one with constant turnover and one with logistic proliferation. For both models, well-posedness is established, R0 is derived, and analytic conditions on the model parameters are derived to track fold bifurcations and classify the resulting scenarios. The constant turnover model exhibits forward and backward transcritical bifurcations and S-shaped branches generating bistability and hysteresis, with the key finding that reducing R_0 below unity is no longer sufficient to guarantee bacterial clearance when the initial bacterial load exceeds a critical threshold. The logistic formulation gives rise to a considerably richer bifurcation landscape, including mush- room and isola configurations of equilibria, a codimension-two cusp singularity, and oscillatory dynamics from a Hopf bifurcation on the stable branch of the isola. The isola represents a hidden regime of bacterial persistence lying entirely outside the reach of R_0-based analysis. To the best of our knowledge, mushroom and isola bifurcations have not previously been identified in a within-host infection model, and their emergence here represents one of the principal contributions of this dissertation. All models are analyzed using advanced tools from the theory of dynamical systems, including equilibrium and stability analysis, bifurcation theory, Lyapunov functions, and numerical continuation. The theoretical findings are supported throughout by numerical simulations. The dissertation is based on the following publications and manuscript: • I. Nali and A. Dénes, Global dynamics of a within-host model for Usutu virus, Computation, 11(11):226, 2023. • I. Nali and A. Dénes, Threshold dynamics in a within-host infection model with Crowley–Martin functional response considering periodic effects, AIMS Mathematics, 11(2):4818–4836, 2026. • I. Nali, A. Dénes, A. Tridane, and X. Zhou, Dynamical analysis of an HIV infection model including quiescent cells and immune response, Mathematical Methods in the Applied Sciences, 2025. • I. Nali, A. Dénes, M. Polner, and A. Tridane, Mushroom and isola bifurcations in a within-host bacterial infection model with Allee effect, (manuscript under final review, to be submitted).

Tétel nézet