Comparison of the antiremodeling effects of losartan and mirabegron in a rat model of uremic cardiomyopathy

Preview	PDF (thesis) Download (10MB) | Preview
Preview	PDF (booklet) Download (356kB) | Preview
Preview	PDF (booklet) Download (379kB) | Preview

Abstract in Hungarian

A krónikus veseelégtelenség (KVE) talaján kialakult urémiás kardiomiopátia jellemzően bal kamrai hipertrófia és disztolés diszfunkció formájában jelenik meg. Az angiotenzin-II szint emelkedésének szerepe ismert az urémiás kardiomiopátia kialakulásában. Krónikus szívelégtelenségben a beta-3 adrenerg receptorok (β3-AR) fokozott expressziója nitrogén-monoxid (NO) termelődés révén szerepet játszhat az oxidatív stressz okozta károsodások, kardiomiocita hipertrófia és fibrózis kialakulása elleni védelemben. Jelen kísérleteinkben az angiotensin-II receptor blokkoló losartan és β3AR agonista mirabegron hatását hasonlítottuk össze KVE talaján létrejött urémiás kardiomiopátia patkány modelljében. 5/6-od nefrektómiával KVE-t hoztunk létre hím Wistar patkányokban. A műtéteket követő 5. héttől a következő csoportokat alakítottuk ki: 1) vivőanyaggal kezelt áloperált, 2) vivőanyaggal kezelt KVE, 3) losartannal (10 mg/ttkg/nap) kezelt KVE és 4) mirabegronnal (10 mg/ttkg/nap) kezelt KVE csoport. A KVE 13. hetében transztorakális echokardiográfiát, laboratóriumi és szövettani vizsgálatokat, qRT-PCR és Western blot méréseket végeztünk. A losartan kezelés mérsékelni tudta az urémiás kardiomiopátiában kialakuló bal kamrai hipertrófiát, fibrózist, kardiális ill. szisztémás gyulladást, és a csökkent bal kamrai eNOS expressziót, azonban a mirabegron csak tendenciózusan javított a bal kamrai hipertrófia, ill. fibrózis súlyosságán és nem volt hatással a bal kamrai eNOS expresszióra KVE-ben. A bal kamrai β3-AR, SERCA és phospholamban fehérjék szintje nem változott szignifikánsan a KVE csoportokban. A mirabegron kezelés enyhe anti-remodeling hatást mutatott az urémiás kardiomiopátia kialakulására, ennek hátterében a β3-AR és eNOS fehérjék emelkedett expressziójának hiánya állhat KVE-ben.

Abstract in foreign language

Uremic cardiomyopathy is characterized by diastolic dysfunction (DD), left ventricular hypertrophy (LVH), and fibrosis. Angiotensin-II plays a major role in the development of uremic cardiomyopathy via nitro-oxidative and inflammatory mechanisms. In heart failure, the beta-3 adrenergic receptor (β3-AR) is up-regulated and coupled to endothelial nitric oxide synthase (eNOS)-mediated pathways, exerting antiremodeling effects. We aimed to compare the antiremodeling effects of the angiotensin-II receptor blocker losartan and the β3-AR agonist mirabegron in uremic cardiomyopathy. Chronic kidney disease (CKD) was induced by 5/6th nephrectomy in male Wistar rats. Five weeks later, rats were randomized into four groups: (1) sham-operated, (2) CKD, (3) losartan-treated (10 mg/kg/ day) CKD, and (4) mirabegron-treated (10 mg/kg/day) CKD groups. At week 13, echocardiographic, histologic, laboratory, qRT-PCR, and Western blot measurements proved the development of uremic cardiomyopathy with DD, LVH, fibrosis, inflammation, and reduced eNOS levels, which were significantly ameliorated by losartan. However, mirabegron showed a tendency to decrease DD and fibrosis; but eNOS expression remained reduced. In uremic cardiomyopathy, β3-AR, sarcoplasmic reticulum ATPase (SERCA), and phospholamban levels did not change irrespective of treatments. Mirabegron reduced the angiotensin-II receptor 1 expression in uremic cardiomyopathy that might explain its mild antiremodeling effects despite the unchanged expression of the β3-AR.

View Item