A SerpinB2 és a SerpinB10 szerepe a DNS hibajavításban és a tumoros folyamatokban

Előnézet	PDF (disszertáció) Download (4MB) | Előnézet
Előnézet	PDF (tézisfüzet) Download (343kB) | Előnézet
Előnézet	PDF (tézisfüzet) Download (219kB) | Előnézet

Magyar nyelvű absztrakt

Sejtjeinket életünk során külső és belső forrásból származó károsító hatások érik. A külső források közül a bőrsejtekre leginkább destruktív hatás a Napból a Földre érkező ultraibolya (UV) sugárzás. Az UV sugárzásnak a szervezetünkben számos káros fiziológiai és biológia következménye van, ilyen például a sejtöregedés, immunszupresszió, gyulladásos folyamatok kiváltása, DNS károsodás, vagy akár apoptotikus folyamatok inicializációja. Egy emlős sejtben naponta mintegy 104-106 DNS hiba keletkezik. Ezeket a DNS károsodásokat rövid idő alatt, precízen javítani kell. A szervezet a DNS sérülés mentes megőrzésére számos DNS hibajavító útvonalat fejlesztett ki. A DNS hibajavító útvonalak közül a nukleotid kivágó javító mechanizmus (NER- nucleotide excision repair) egy kivételes típus, hiszen a többitől eltérően, számos strukturálisan különböző DNS lézió javítására alkalmas, többek között az UV indukálta ciklobután pirimidin dimer (CPD), 6-4 pirimidin-pirimidon fototermék (6-4 PP) eltávolítására. Mivel az emberi bőr az elsődleges védelmi vonal a károsító hatások elleni védekezésben, így ezen szervünk van a leginkább kitéve az UV sugárzás okozta destruktív hatásoknak. A bőr eredetű tumorok közé sorolható minden olyan tumortípus, mely a bőr egy meghatározott típusú sejtjéből indul ki. A rosszindulatú bőrtumorok két nagy csoportra bonthatók: melanoma és nem-melanoma típusú tumorokra. A melanoma a bőr pigmentsejtjeiből kialakuló rosszindulatú daganat. A nem-melanoma típusú tumorok (NMSC- non-melanoma skin cancer), melyek a bőrtumorok előfordulásának 95%-át teszik ki, a humán rosszindulatú daganatok leggyakoribb típusai. Az NMSC tumorok kialakulásának legfőbb oka a gyakori, vagy hosszú idejű UV sugárzásnak való kitettség. Az NMSC tumorok közül a két legjelentősebb és leggyakoribb a bazális sejtes karcinóma (BCC- basal cell carcinoma), valamint az elszarusodó laphámrák (SCC-squamous cell carcinoma). Az SCC egy invazív tumortípus, mely általában a környező szöveteket is roncsolja. Gyakran alakul ki metasztázis, azonban, ha korai stádiumban diagnosztizálják, a páciensek túlélési esélyei javulnak. BCC tumorokra jellemző, hogy lassan növekednek, és igen ritkán halálos kimenetelűek. Késői diagnózis esetében képesek a környező szöveteket és csontokat is roncsolni, azonban távoli metasztázis igen ritkán alakul ki ennél a tumortípusnál. A bőrtumorok közül a BCC a legnagyobb esetszámmal rendelkező tumortípus a világon. Az NMSC tumorok, így a BCC-k esetében is bizonyították az UV sugárzás igen erős iniciáló hatását. A Serpinek az egyik legnagyobb és funkcionálisan legdiverzebb fehérjecsalád. A Serpinek nevét Carrell és Travis alkotta meg a serine protease inhibitor szavak kezdőbetűiből, annak okán, hogy a család akkor ismert számos tagjának funkcióját takarta ez a név. Mára a Serpinek körülbelül 1500 tagot számláló, doménszerkezetükben hasonló fehérjecsaládot alkotnak. A Serpinek szerepét leírták már számos folyamatban, mint például a tumorgenezis, véralvadás, hormon transzport, immunrendszerben végbemenő változások, vagy akár a gyulladásos folyamatok során is. A DNS szekvenciájuk és filogenetikai rokonságuk alapján a Serpineket 16 csoportba, úgynevezett kládokba osztották (A-P). A SerpinB2 (SPB2) fehérjét először 1970-ben Uemura és munkatársai izolálták humán placentából. A fehérjét sokáig PAI-2 (Plasminogen activator inhibitor 2) néven jegyezték, mely azon extracelluláris funkciójára utalt, hogy plazminogén aktivátorokat képes gátolni, nevezetesen az uPA (urokinase plasminogen activator) és tPA (tissue plasminogen activator) enzimeket. Kezdetben az SPB2 fehérjét csak a terhesség alatt megjelenő inhibítornak vélték. Azóta számos sejttípusban kimutatták az SPB2 mRNS és/ vagy fehérje szintjének növekedését intracellulárisan különböző körülmények hatására. Ezzel összhangban az SPB2 számos folyamatban részt vesz, például a szignál transzdukcióban, apoptózis gátlásában, makrofágok túlélését elősegítő folyamatokban, monocita és keratinocita sejtek differenciációjában, gyulladásos és immunfolyamatok szabályozásában. Az irodalmi adatok alapján feltételezhető, hogy az SPB2 fehérjének szerepe lehet különböző tumorok kialakulásában. Plazminogén inhibítor funkcióját említik emésztőrendszeri-, emlő-, vagy tüdőrákok esetében. Mindezen eredmények arra utalhatnak, hogy az SPB2 számos fehérje mellett egy olyan protein, mely a szervezet homeosztázisának szabályozásában játszhat szerepet különböző sérülések, hibák és stresszhatások esetében. A SerpinB10 (SPB10), vagy másnéven Bomapin a Serpinek B kládjába tartozó redox-szenzitív hematopoetikus és mieloid leukémia specifikus sejtmagi fehérje. A protein a mieloid leukémia sejtek proliferációját vagy apoptózisát indukálja a növekedési faktorok meglététől függően. Továbbá a szakirodalom szerint, az SPB10 mRNS expressziója emelkedik tüdőrákos páciensekben, míg mellrákos pácienseknél csökken.

Absztrakt (kivonat) idegen nyelven

Our cells are constantly exposed to various DNA damaging agents originated from both endogenous and exogenous sources. Ultraviolet radiation (UV) is one of the most deleterious exogenous DNA damaging agents (targeting mostly the skin cells), which is the major causative factor of several destructive physiological and biological effects, such as immunosuppression, inflammation, DNA damages or initiation of apoptotic processes. In mammalians, approximately 104-106 DNA damages are formed in each cell per day. These DNA damages have to be repaired quickly and precisely, since the improper or delayed repair of the errors can lead to cancerous malformations. Cells have developed several repair mechanisms to eliminate these DNA damages. Nucleotide excision repair (NER) is an exclusive pathway for the recognition and elimination of a wide-range of structurally diverse DNA damages, such as UV-induced cyclobutene-pyrimidine dimers (CPDs), 6-4 pyrimidine-pyrimidone photoproducts (6-4 PPs). Since our skin is the first defence layer against exogenous agents, it is the most UV-exposed organ. Two types of malignant skin tumours have been known: melanocytic and non-melanocytic skin cancers (NMSC). NMSC tumour has the highest occurrence rate among the malignant human cancer types in the world. The two most important and common NMSC tumour types are the basal cell carcinoma (BCC) and the squamous cell carcinoma (SCC). SCC tumours are highly invasive tumour types with metastatic predisposition. Although in case of early diagnosis the survival rate increases. The progression of BCC tumours is very slow, and they are just rarely fatal. In case of late diagnosis, they can invade the surrounding tissues and bones, but the occurrence of distant metastasis is infrequent. The BCC is one of the most frequent tumour types in the world. UV radiation strongly initiates the progression of BCC tumours. The serine protease inhibitor superfamily, called Serpins, is one of the largest and functionally the most diverse protein family. According to recent findings, Serpins consists of 1,500 proteins possessing similar domain structure. The role of Serpins has already been described in several processes, such as tumorigenesis, blood clotting, hormone transport, inflammation or immune function. Based on the sequence similarities, the Serpins superfamily is divided into 16 different clades (A-P). SerpinB2 (SPB2) protein was first isolated from human placenta by Uemura et al. in 1970. Initially, the protein was named PAI-2 (Plasminogen activator protein), because it was originally identified as an extracellular inhibitor of the plasminogen activator uPA (urokinase plasminogen activator) and tPA (tissue plasminogen activator) enzymes during pregnancy. Since then, the upregulation of SPB2 mRNA and protein levels has been evaluated in several cell types and it has been also reported that SPB2 is involved in numerous cellular processes, such as signal transduction, inhibition of apoptosis, macrophage survival, monocyte and keratinocyte differentiation, regulation of inflammatory and immune processes. According to the literature, the SPB2 is involved in the progression of various tumour types. Its plasminogen inhibitor function has been described in gastrointestinal, breast and lung cancerous patients. These results suggest that SPB2 could play a role in the regulation of homeostasis upon different kind of injuries, errors, and stress factors. SerpinB10 (SPB10) also known as Bomapin, is a redox-sensitive hematopoietic and myeloid leukaemia specific nuclear protein belonging to the SerpinB family. The protein plays role in the activation of the proliferation and also in the apoptosis induction of myeloid leukaemia cells depending on the presence of specific growth factors. Furthermore, SPB10 mRNA expression is increased in lung cancer patients, while it is decreased in case of breast cancer patients. According to already published data, SerpinB clade is a functionally diverse family. It is assumed that many functions of the SPB clade remain unknown, and it is likely that proteins with a well-characterized function may be involved in other, yet uncharacterized processes.

Tétel nézet