The underlying mechanism of kynurenic acid-induced cytoprotection against ischemia/reperfusion injury of cardiac cells

Előnézet	Szöveg (Disszertáció) Download (8MB) | Előnézet
Előnézet	Szöveg (Tézisfüzet) Download (329kB) | Előnézet
Előnézet	Szöveg (Tézisfüzet) Download (328kB) | Előnézet

Magyar nyelvű absztrakt

A kardiovaszkuláris megbetegedések világszerte vezető halálokként számontartott kórképek. A kinurénsavról (KYNA) korábban kimutatták, hogy képes lehet javítani az iszkémia/reperfúziónak (I/R) kitett szívizomsejtek túlélését. Az említett védőhatás hátterében álló mechanizmusok azonban még nem tisztázottak. Célunk ennek tükrében az volt, hogy a KYNA-indukálta kardioprotekciót előidéző molekuláris mechanizmusokat feltérképezzük. Eredményeink alapján a KYNA védőhatásának kialakulásában kulcsszereppel bírhat a metabolit antiapoptotikus hatása, melynek révén az intrinszik és extrinszik apoptózis indukciós útvonalakat egyaránt mérsékelni látszik. Meghatározó szereppel bírhat továbbá, hogy a KYNA kísérleteink során képesnek bizonyult megelőzni az intramitokondriális Ca2+ felhalmozódást, megóvni a mitokondriumok strukturális és funkcionális integritását, valamint csökkenteni a mitokondriális eredetű oxidatív stressz mértékét. Kimutattuk azt is, hogy a kinurénsavhoz hasonlóan a G-protein kapcsolt receptor 35 (GPR35) agonistájaként ismert Zaprinast hasonlóképp képes növelni az I/R alá vetett sejtek túlélését, valamint fenntartani azok fiziológiás respirációs kapacitását. Ezzel szemben a GPR35 receptorok párhuzamos gátlása mellett a KYNA védőhatása nem érvényesült, bizonyítván a GPR35 receptorok kulcsszerepét a KYNA-indukálta kardioprotekció mediálásában. Tekintettel arra, hogy a mitokondriumok károsodása az I/R során alapvető szereppel bír az apoptotikus típusú sejtelhalás megindításában, s a két mechanizmus meghatározza a kialakuló szívizomsejt károsodás mértékét, a jelen tanulmányban bemutatott eredményeink a jövőben hozzájárulhatnak új, a miokardiális infarktus okozta szívizomszövet károsodás mérséklését célzó terápiás stratégiák kifejlesztéséhez.

Absztrakt (kivonat) idegen nyelven

Cardiovascular diseases, including myocardial infarction (MI), are leading causes of death globally. Kynurenic acid (KYNA) has been previously shown to improve the survival of cardiac cells exposed to ischemia/reperfusion (I/R), however, the mechanisms laying behind its protective features in the setting of myocardial I/R have not been clarified yet. Hence, our aim was to uncover molecular events enabling the KYNA-derived cardioprotection. In the present thesis, we have demonstrated that KYNA shows antiapoptotic and mitoprotective effects in the setting of cardiac I/R. Based on our findings, the KYNA-induced protection seems to involve the suppression of both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways, as well as the maintenance of physiological intramitochondrial Ca2+ levels, preservation of the structural and functional integrity of mitochondria, and reduction of mitochondrial oxidative stress. Furthermore, we have provided evidence suggesting that survival and mitochondrial respiration of cardiac cells treated with Zaprinast (i.e., another G-protein coupled receptor 35 (GPR35) agonist) improved significantly, while inhibition of GPR35 receptor activity in parallel with KYNA treatment diminished the KYNA-induced cytoprotection, suggesting that stimulation of GPR35 receptor mediated pathways contribute substantially to the protective effects of KYNA. As mitochondrial impairment is a cornerstone of cardiac injury and a driver of I/R-induced proapoptotic mechanisms, determining the severity and extent of the cardiac injury, our results demonstrating the mitoprotective and antiapoptotic features of KYNA in the setting of cardiac I/R injury might contribute to the development of novel treatment strategies for MI patients.

Tétel nézet