MDR—ABC transporter activity in normal population and in rheumatoid arthritis patients. A predictive tool of biological therapeutic response

Előnézet	PDF (disszertáció) Download (8MB) | Előnézet
Előnézet	PDF (tézisfüzet) Download (365kB) | Előnézet
Előnézet	PDF (tézisfüzet) Download (370kB) | Előnézet

Magyar nyelvű absztrakt

z elmúlt 10 évben paradigmaváltás történt a multidrog rezisztencia (MDR) transzporter hatásmechanizmus klinikai jelentőségének és potenciális biomarkerként való működésének megértésében. Korábban azt feltételezték, hogy a multidrog rezisztencia - ATP-kötő kazetta (MDR—ABC) transzporterek aktivitásnak kizárólag a gyógyszer molekulák sejtből történő kipumpálásában van szerepe és egyes gyógyszerek terápiás hatékonyságának csökkenése is csak ezzel a funkciójával függ össze. Újabban egyre több bizonyíték mutat arra, hogy a transzportereknek fontos szerepük van a gyógyszer molekulák kipumpálása mellett, az immun- és a gyulladásos folyamatok szabályozásában. Számos gyulladásos jelzőmolekula sejtből történő kijutásának legfontosabb útvonalának bizonyultak. Ide tartoznak például a thrombocyta-aktiváló faktor (PAF), a sphingosine-1- foszfát (S1P) és eikozanoidok (prosztanoidok és leukotriének), amelyek a krónikus gyulladás fontos mediátorai közé tartoznak. Az MDR—ABC transzporterek modulálhatják a sejt redox homeosztázisát is. Ezenkívül számos tanulmány kimutatta az MDR—ABC transzporterek klinikai jelentősségét prognosztikus (adott betegség kórjóslatára utaló) és / vagy prediktív (egy adott terápiára való válaszkészséget jelző) markerként az aktív reumatoid artritisz (RA) immunszupresszív terápiájban. melynek során metotrexátot, egyéb szintetikus betegség lefolyást módosító szereket (sDMARD) vagy biológiai DMARD-okat alkalmaztak. Az új koncepció szerint az MDR—ABC transzporterek biomarkerek. Az immunfolyamatokban és a multidrog rezisztenciában betöltött szerepük gyorsan fejlődő kutatási terület. Feltételezhetően egy komplex, biomarkerekből álló panel részeként lesznek felhasználva a prognosztikai értékeléshez, betegség aktivitás monitorozásához vagy bizonyos gyógyszerek hatásának előrejelzéséhez (pl. immunszuppresszív kezelések vagy kemoterápia rosszindulatú daganatok esetén). Az MDR–ABC transzporter aktivitás klinikai döntésekbe és kezelési rendbe történő átültetéséhez azonban jól meghatározott normál referencia és kóros aktivitási értékekre van szükség. Ez az értekezés azt vizsgálja, hogy az új tudományos eredmények fényében hogyan alkalmazhatóak az MDR–ABC transzporterek prediktív biomarkerekként a reumatoid artritiszben (RA). A multidrug-rezisztencia-fehérje 1 (MDR1), a multidrog rezisztencia-asszociált fehérje 1 (MRP1) és az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) transzporterek szerepére összpontosítottunk reumatoid artritiszben.

Absztrakt (kivonat) idegen nyelven

In the past 10 years, a paradigm shift has taken place in understanding the clinical significance of mechanism of action of multidrug resistance (MDR) transporters and their function as potential biomarkers. Earlier, it was assumed that the mechanism behind impaired therapeutic efficacy of certain drugs and multidrug resistance - ATP-binding cassette (MDR—ABC) transporter activity is solely associated with the drug efflux function. In addition to drug transport more and more evidence emerged that the transporters have an important role as regulators of immune response and inflammation representing the most important efflux mechanism for several inflammatory signaling molecules, such as platelet-activating factor (PAF), phingosine-1-phosphate (S1P), and eicosanoids (prostanoids and leukotrienes) which are among the mediators of chronic inflammation. MDR—ABC transporters may also modulate cellular redox homeostasis. In addition, several studies have showed the clinical significance of MDR MDR—ABC transporters as prognostic and/or predictive marker in immunosuppressive therapies for active rheumatoid arthritis (RA) using methotrexate, other synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (sDMARDs) or biological DMARDs. According to the new concept MDR—ABC transporters are biomarkers. Their role in the immune processes and MDR is a rapidly developing field and it will be likely evaluated as part of a complex panel of biomarkers for prognostic scoring, for monitoring disease activity or to predict the responsiveness to certain medications (e.g. immunosuppressive treatments or chemotherapy in malignancies). However, translation of MDR—ABC transporter activity into clinical decisions and treatment regimen requires well defined normal reference and pathological activity values. This thesis explores how the new scientific findings might establish MDR—ABC transporters as predictive biomarkers in rheumatoid arthritis (RA). Focusing on the importance of the multidrug resistance protein 1 (MDR1), multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) and breast cancer resistance protein (BCRP) transporters in rheumatoid arthritis.

Tétel nézet