The role of syndecans in pathological protein aggregation

Preview	PDF (thesis) Download (9MB) | Preview
Preview	PDF (booklet) Download (1MB) | Preview
Preview	PDF (booklet) Download (1MB) | Preview

Abstract in Hungarian

Az olyan neurodegeneratív betegségeket, mint az Alzheimer-kór (AD) és a Parkinson-kór (PD), a rosszul összeállított fehérjék, köztük az amiloid-béta (Aβ), a tau és az alfa-szinuklein (α-syn) kóros aggregációja és prionszerű terjedése jellemzi. Ezek a fehérjék olyan szerkezeti átalakulásokon mennek keresztül, amelyek oligomerképződéshez, fibrillációhoz és végül neuronális károsodáshoz vezetnek. A legújabb tanulmányok szerint a heparán-szulfát-proteoglikánok (HSPG-k), különösen a transzmembrán szindekánok (SDC-k) kulcsfontosságú közvetítők ezen aggregátumok internalizációjában és terjedésében. A szindekánok neurodegenerációban betöltött izoforma-specifikus szerepe azonban továbbra is hiányosan jellemzett. Ebben a dolgozatban szisztematikusan megvizsgáltuk a szindekán SDC1-4 izoformák hozzájárulását az Aβ1-42, α-syn és tau sejtfelvételéhez, fibrillációjához és intracelluláris kereskedelméhez. Syndecan-overexpresszáló K562 és SH-SY5Y sejtek felhasználásával áramlási citometriát, konfokális mikroszkópiát, tioflavin T próbákat, pásztázó elektronmikroszkópiát és koimmunoprecipitációs technikákat alkalmaztunk. Azt találtuk, hogy a szindekán-3 (SDC3), egy neuron-specifikus izoforma, jelentősen fokozta e patológiás fehérjék felvételét és fibrillációját egy lipid raft-függő útvonalon keresztül. Az SDC-k heparán-szulfátláncai kritikus szerepet játszottak ennek a kölcsönhatásnak a közvetítésében. Továbbá feltártuk a szindekánok és az apolipoprotein E (ApoE) izoformák közötti kölcsönhatást, és kimutattuk, hogy az ApoE2 elősegítette, míg az ApoE4 károsította az SDC által közvetített Aβ-felvételt. A ko-lokalizációs és biokémiai vizsgálatok megerősítették az ApoE-k és az SDC-k közötti izoforma-specifikus kötődést. Az SDC3 expressziója humán neuronális modellekben és transzgenikus AD egér agyakban emelkedett volt, ami alátámasztja korai biomarkerként való potenciálját. Eredményeink azt mutatják, hogy a szindekánok - különösen az SDC3 - központi szerepet játszanak a félrecsúszott fehérjék endocitikus felvételében és elszaporodásában, hozzájárulva a neurodegeneratív betegségek progressziójához. Ezek az eredmények rávilágítanak arra, hogy a szindekánok által közvetített útvonalakat célzottan lehet megcélozni a korai diagnózis és a terápiás beavatkozás érdekében az Alzheimer-kórban és a kapcsolódó rendellenességekben.

Abstract in foreign language

Neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) are marked by the pathological aggregation and prion-like spreading of misfolded proteins,including amyloid-beta (Aβ), tau, and alpha-synuclein (α-syn). These proteins undergo structural transitions that lead to oligomer formation, fibrillation, and ultimately neuronal damage. Recent studies suggest that heparan sulfate proteoglycans (HSPGs), particularly transmembrane syndecans (SDCs), are key mediators in the internalization and propagation of these aggregates. However, the isoform-specific roles of syndecans in neurodegeneration remain incompletely characterized. In this thesis, we systematically investigated the contribution of syndecan isoforms SDC1–4 to the cellular uptake, fibrillation, and intracellular trafficking of Aβ1–42, α-syn, and tau. Using syndecan-overexpressing K562 and SH-SY5Y cells, we employed flow cytometry, confocal microscopy, Thioflavin T assays, scanning electron microscopy, and co-immunoprecipitation techniques. We found that syndecan-3 (SDC3), a neuron-specific isoform, markedly enhanced the uptake and fibrillation of these pathological proteins via a lipid raft-dependent pathway. The heparan sulfate chains of SDCs were critical in mediating this interaction. Furthermore, we explored the interplay between syndecans and apolipoprotein E (ApoE) isoforms, showing that ApoE2 facilitated, while ApoE4 impaired, SDC-mediated Aβ uptake. Co-localization and biochemical assays confirmed isoform-specific binding between ApoEs and SDCs. SDC3 expression was elevated in human neuronal models and transgenic AD mouse brains, supporting its potential as an early biomarker. Our findings reveal that syndecans—particularly SDC3—play a central role in the endocytic uptake and seeding of misfolded proteins, contributing to neurodegenerative disease progression. These results highlight the potential of targeting syndecan-mediated pathways for early diagnosis and therapeutic intervention in AD and related disorders.

View Item