The effects of Orai1 channel inhibition in chronic pancreatitis

	PDF (disszertáció) Download (109MB)
	PDF (tézisfüzet) Download (392kB)
	PDF (tézisfüzet) Download (431kB)

Magyar nyelvű absztrakt

A rekurrens akut hasnyálmirigy-gyulladásban (RAP) szenvedő betegeknél jelentős a kockázata a korai krónikus hasnyálmirigy-gyulladás (CP) kialakulásának, amely visszafordíthatatlan, súlyos tünetekkel járó végstádiumú CP-vé alakulhat. A RAP vagy a korai CP esetében nincs olyan specifikus terápia, amely megakadályozhatná a betegség progresszióját. A CP patogenezise összetett, és több sejttípus, köztük a hasnyálmirigy acináris, duktális és sztellát sejtjei (PSC) közötti kölcsönhatásokról szól. Ezért kulcsfontosságú az ezekben a sejtekben található közös patogén útvonalak azonosítása, amelyek farmakológiai célpontok lehetnek. Az Orai1 által közvetített raktár-függő Ca2+-beáramlás (SOCE) egy ubiquitikus jelátviteli mechanizmus, amely patológiás állapotokban túlműködhet, intracelluláris Ca2+-túlterhelést eredményezve. Ebben a tanulmányban ex vivo és in vivo preklinikai betegségmodelleket használtunk annak bizonyítására, hogy az Orai1 gátlása megakadályozza a RAP és a korai CP progresszióját. A CM5480 szelektív Orai1-gátló helyreállította a SOCE-hez kapcsolódó szabályozó faktor (SARAF) expresszióját az acináris sejtekben, megakadályozta a kontrollálatlan Ca2+-emelkedést, megvédte az acináris és duktális funkciókat, mérsékelte az immunsejtek infiltrációját, és csökkentette a PSC aktivációt, proliferációt és migrációt. Úgy véljük, hogy az Orai1 túlaktiválódása döntő patogenetikai esemény a korai CP progressziójában, és hogy az Orai1 gátlása megakadályozhatja a végstádiumú CP kialakulását.

Absztrakt (kivonat) idegen nyelven

Patients with recurrent acute pancreatitis (RAP) are at significant risk of developing early chronic pancreatitis (CP), which progresses into irreversible, end-stage CP with severe symptoms. There is no specific therapy in RAP or in early CP that may hinder disease progression. The pathogenesis of CP is complex and involves interactions among multiple cell types, including pancreatic acinar, ductal, and stellate cells (PSC). Therefore, it is pivotal to identify common pathogenic pathways in these cells that could be targeted pharmacologically. The Orai1-mediated store-operated Ca2+ entry (SOCE) is a ubiquitous signaling mechanism that may become overactivated in pathological states resulting in intracellular Ca2+ overload. In this study, we used ex vivo and in vivo preclinical disease models to demonstrate that Orai1 inhibition prevents progression of RAP and early CP. The selective Orai1 inhibitor CM5480 restored the expression of SOCE-associated regulatory factor (SARAF) in acinar cells, prevented uncontrolled Ca2+ elevation, protected acinar and ductal functions, mitigated immune cell infiltration, and diminished PSC activation, proliferation, and migration. We suggest that the overactivation of Orai1 is a crucial pathogenetic event in the progression of early CP and that inhibition of Orai1 could prevent the development of end-stage CP.

Tétel nézet