Investigations on mRNA maturation disturbancies in the pathogenesis of psoriasis

Szlávicz, Eszter
Investigations on mRNA maturation disturbancies in the pathogenesis of psoriasis.
[Thesis] (Unpublished)

[img]
Preview
PDF (disszertáció)
Download (7MB) | Preview
[img]
Preview
PDF (tézis)
Download (394kB) | Preview
[img]
Preview
PDF (tézis)
Download (503kB) | Preview

Abstract in Hungarian

Napjainkban viszonylag már részletes ismeretek állnak rendelkezésre a pikkelysömör kialakulásával kapcsolatban, ugyanakkor a betegség molekuláris hátterét még mindig nem sikerült teljesen tisztázni. Számos kérdés merül fel a kiváltó mechanizmusokat ill. a patogenezis kezdeti lépéseit tekintve, kétségtelen viszont, hogy a keratinociták T-sejt szignálokra adott megváltozott válaszkészsége kulcsfontosságú szerepet játszik a kórkép kifejlődésében. Az mRNS érés (splicing) idáig kevésbé vizsgált területnek számított a pikkelysömör kutatásában. A kevés tanulmány egyike Ting és munkatársaié, amely során az EDA+ domént tartalmazó fibronektin izoforma (EDA+ fibronektin) fokozott kifejeződését igazolták a pikkelysömörös tünetmentes epidermiszben. Kutatócsoportunk sikeresen kimutatta, hogy a proliferáló keratinociták is képesek előállítani ezt a fibronektin izoformát. Eredményeink alapján az EDA+ fibronektin kifejeződése csekély az egészséges hámsejtekben, ugyanakkor a pikkelysömörös tünetmentes hámsejtek hatékonyan termelik ezt az izoformát. Nemrég elvégzett cDNS microarray kísérletünkben T-limfokin indukált génexpressziós változásokat tanulmányoztunk. A kísérlet során az egészséges ill. pikkelysömörös tünetmentes bőrből organotipikus kultúrákat hoztunk létre, és a minták felét GM-CSF, IFN-gamma és IL-3 tartalmú limfokin keverékkel kezeltük. Korábbi eredményeink alapján az IFN-gamma -GM-CSF és IL-3 jelenlétében- elősegíti a tünetmentes bőrből származó hámsejt prekurzorok proliferációját, így az említett citokinek fontos szerepet játszhatnak a korai patogenezisben. A továbbiakban összehasonlítottuk az egészséges ill. tünetmentes bőrben bekövetkező változásokat a kezeletlen mintákhoz képest, és azokat a géneket válogattuk ki további vizsgálatainkhoz, amelyek eltérő kifejeződés változást mutattak. Míg a limfokin kezelésre számos általunk azonosított gén fokozott kifejeződéssel reagált az egészséges epidermiszben, a tünetmentes bőrben downregulációt vagy változatlan expressziót tapasztaltunk. Emellett azt is igazoltuk, hogy bizonyos SR-gazdag splicing faktorok megváltozott válaszkészséget mutatnak a T-limfokin stimulusra az egészséges és tünetmentes mintákban, ezek között a LUC7L3 (luc-7 like protein 3), PPIG (peptidyl-prolyl cis-trans isomerase G) és az SFRS18 (arginine/serine-rich 18) regulátorokat azonosítottuk.

Abstract in foreign language

Despite the advances in the field of psoriasis research, several questions remain that need to be answered considering the exact molecular pathogenesis of the disorder, including the description of molecular triggers and the mechanism of disorder initiation. However, the altered response of keratinocytes to the T-cell signals is undoubtful an essential factor of psoriasis development. To date, relatively few studies have been conducted on mRNA maturation disturbances in psoriasis. In the study of Ting et al. was shown that the EDA+ domain containing fibronectin isoform (EDA+ fibronectin) is overexpressed in psoriatic non-involved epidermis. We found that proliferating keratinocytes (both normal cultured keratinocytes and HaCaT cells) are able to produce this isoform. EDA+ fibronectin expression was modest in healthy keratinocytes whereas keratinocytes from psoriatic non-involved epidermis proved to be effective producers of this splice variant. In our cDNA microarray study we examinated the T-lymphokine induced gene expression changes. In the applied experimental setup, organotypic cultures were generated from both healthy and psoriatic epidermis samples, and half of them were treated with a lymphokine mixture containing GM-CSF, IFN-gamma and IL-3. It was previously proven that IFN-gamma in the presence of GM-CSF and IL-3 is able to promote proliferation of the keratinocyte precursors originating from the non-involved epidermis, therefore, these mediators could play a crucial role in the early steps of disorder development. In the following analysis, a comparison has been made between the autologuous pairs of untreated and treated samples, and the differentially regulated genes among healthy and psoriatic non-involved epidermis samples were selected for further analyses. An important outcome of the study was that due to T-lymphokine treatment, several identified genes showed upregulation in healthy epidermis, while in the non-involved epidermis, downregulation or unchanged gene expression was experienced. Moreover, we have also proved that certain SR-rich splicing regulators showed altered responsiveness to T-lymphokine stimuli. In this experiment, we identified splicing factor, luc-7 like protein 3 (LUC7L3), peptidyl-prolyl cis-trans isomerase G (PPIG) and arginine/serine-rich 18 (SFRS18), differentially regulated among healthy and psoriatic non-involved epidermis, therefore they could contribute to the responsiveness changes of keratinocytes.

Item Type: Thesis (PhD)
Creators: Szlávicz, Eszter
Hungarian title label: mRNS érési rendellenességek vizsgálata a pikkelysömör patogenezisében
Divisions: Doctoral School of Clinical Medicine
Discipline label: Medicine > Clinical Medicine
Defence date label: 2017. November 20.
Item ID: 4101
MTMT id: 3347248
doi: https://doi.org/10.14232/phd.4101
Date Deposited: 2017. Oct . 12. 11:36
Last Modified: 2020. May . 29. 09:53
Depository no.: B 6303
URI: https://doktori.bibl.u-szeged.hu/id/eprint/4101
Defence/Citable status: Defended.

Actions (login required)

View Item View Item

Downloads

Downloads per month over past year