A PARI fehérje szerepe a rekombináció-függő folyamatok szabályozásában elakadt replikációs villa esetén

Hegedűs, Lili
A PARI fehérje szerepe a rekombináció-függő folyamatok szabályozásában elakadt replikációs villa esetén.
[Thesis]

[img]
Preview
PDF (disszertáció)
Download (3MB) | Preview
[img]
Preview
PDF (tézis)
Download (626kB) | Preview

Abstract in Hungarian

Egy DNS-hiba következtében elakadt replikációs villa menekítése többféleképpen is megvalósulhat a sejtekben. Az, hogy melyik útvonal aktív, szigorú szabályozás alatt áll, hiszen nem mindegy, hogy a sejtekben egy gyors, ám mutagén transzléziós szintézis zajlik vagy éppen egy bonyolult struktúrákon végbemenő, de pontos másolást lehetővé tevő templátváltás. Ezen mechanizmusok közötti molekuláris kapcsoló a PCNA fehérje, illetve annak poszttranszlációs módosításai. Míg ubiquitilációja a DNS-hibatolerancia útvonalakat aktiválja, addig SUMOilációja a rekombináció-függő folyamatot gátolja. Utóbbiban élesztőben végzett vizsgálatok alapján fontos szerepet tölt be az Srs2 fehérje, több szinten hatva. Helikáz aktivitása révén részt vesz a D-hurok szétszerelésében, SUMOilált PCNA-függő módon pedig a D-hurok meghosszabbítását gátolja. Humán sejtekben ezeket a funkciókat több fehérje látja el, melyek közül a PARI-ról mutatták ki, hogy kölcsönhatásba lép a SUMOilált PCNA-vel. Munkánk során azt vizsgáltuk, hogy a PARI fehérje milyen molekuláris mechanizmusok révén valósítja meg a homológ rekombináció gátlását az elakadt replikációs villa menekítésekor: a D-hurok meghosszabbításának gátlása során megakadályozza, hogy a homológ szakaszról hosszasan történjen meg a duplikáció, lecsökkentve az esélyét az átkereszteződéseknek és meggátolva a további rekombinációs eseményeket és az esetleges genomi átrendeződéseket.

Abstract in foreign language

The replication stalled due to DNA damage can be rescued via several mechanisms. The choice of activating a certain pathway is strictly regulated; it is important whether a fast but mutagenic translesion synthesis should take place in the cell or template switching, which is error free but goes through complicated secondary structures. The role of the molecular switch between these pathways is fulfilled by the PCNA protein and its posttranslational modifications. Its ubiquitination activates the DNA damage tolerance pathways, while its SUMOylation inhibits recombination-dependent processes. In this latter, as demonstrated in yeast cells, the Srs2 protein is an important player. Moreover, inhibition of recombination is achieved at several levels. Srs2, with its helicase activity, participates in the disassembly of the D-loops and, in a SUMOylated PCNA-dependent manner, it inhibits the extension of the D-loops. In human cells, all these functions are shared by several proteins, with PARI having been shown to interact with PCNA. During our studies, we revealed the molecular mechanism via which PARI inhibits homologous recombination at the stalled replication fork: by inhibiting D-loop extension, PARI prevents duplication from a homologous region for a long period thus decreasing the chance of crossovers, inhibiting further recombination events, and possible genome rearrangements.

Item Type: Thesis (PhD)
Creators: Hegedűs, Lili
Hungarian title label: A PARI fehérje szerepe a rekombináció-függő folyamatok szabályozásában elakadt replikációs villa esetén
Title of the thesis in foreign language: The role of the PARI protein in the regulation of recombination-dependent mechanisms at the stalled replication fork
Subjects: 01. Natural sciences > 01.06. Biological sciences
01. Natural sciences > 01.06. Biological sciences > 01.06.03. Biochemistry and molecular biology > 01.06.03.18. DNA synthesis, modification, repair, recombination and degradation
Divisions: Doctoral School of Biology
Discipline label: Natural Sciences > Biology
Language label: Hungarian
Item ID: 11049
Date Deposited: 2021. Oct . 11. 10:50
Last Modified: 2021. Oct . 11. 10:50
URI: https://doktori.bibl.u-szeged.hu/id/eprint/11049
Defence/Citable status: Not Defended.

Actions (login required)

View Item View Item

Downloads

Downloads per month over past year